周末文摘 我国药品定期安全性更新报告制度和医疗器械定期风险评价报告制度比较分析

　　原标题：周末文摘 我国药品定期安全性更新报告制度和医疗器械定期风险评价报告制度比较分析

　　石辉，冯锋＊.“我国药品定期安全性更新报告制度和医疗器械定期风险评价报告制度比较分析[J].中国食品药品监管.2023.04（231）：52-61.

　　目的：对比分析我国药品定期安全性更新报告（periodic safety update reports，PSUR）制度和医疗器械定期风险评价报告制度, 为完善和改进我国药品和医疗器械上市后风险管理提供借鉴。方法：立足工作实际，通过查阅文献资料、数据统计、对比分析等，从实施背景、报告内容、实施现状以及监管运用四个方面，对我国药品PSUR 制度和医疗器械定期风险评价报告制度进行比较和分析。结果：药品和医疗器械上市后风险报告制度的实施情况及效益，与行业认识及重视程度、法规支持及衔接程度密切相关。结论：贯彻落实药品和医疗器械上市后风险报告制度应结合实际并与时俱进，力求为药品和医疗器械科学监管提供有效的技术支撑。

　　药品定期安全性更新报告；医疗器械定期风险评价报告；药物警戒；药品不良反应监测；医疗器械不良事件监测

　　目前，对药品和医疗器械实施全生命周期监管已成为国际共识，中国、美国、欧盟、日本等国家和地区均已在相关法律中明确，上市许可持有人（marketing authorization holder，MAH）须承担产品上市后风险管理的主体责任。其中， 上市药品的定期安全性更新报告（periodic safety update reports，PSUR）和医疗器械定期风险评价报告作为产品上市后风险管理的重要内容，也在许多国家和地区的监管法规中被明确要求。我国分别于2011 年和2019 年正式实施了药品PSUR 制度和医疗器械定期风险评价报告制度，并将其作为药品和医疗器械上市后风险管理的重要技术手段。

　　基于加入国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）需要和国内监管实际，我国于2011 年颁布实施的《药品不良反应报告和监测管理办法》规定，药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）应提交PSUR [1] 。2012 年9 月， 原国家食品药品监督管理局在参考ICH E2C（R1）《上市药品定期安全性更新报告》的基础上，制定印发了《药品定期安全性更新报告撰写规范》，用以规范和指导药品生产企业撰写PSUR [2-3] （当时法规中的“药品生产企业”实际等同于目前的“药品上市许可持有人”），规范内容与ICH E2C（R1）基本相近，符合ICH 要求，同时也便于我国开展药品监管领域国际交流与合作。

　　《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》自2019 年1 月1 日起施行，要求医疗器械上市许可持有人（即医疗器械注册人和备案人）应按照相关要求撰写并提交产品上市后定期风险评价报告 [4] 。2020 年7 月，国家药监局发布《医疗器械定期风险评价报告撰写规范》用以规范并指导医疗器械注册人、备案人撰写产品定期风险评价报告 [5] 。该规范立足于医疗器械行业和产品特性，在充分借鉴我国药品PSUR 制度较为成熟的做法的基础上，结合医疗器械行业发展和监管实际，并适当参考国外（欧盟）监管经验而制定 [6] 。尽管在理念上与欧盟相关法规有相似之处，但从报告内涵来看，我国医疗器械上市后产品定期风险评价报告的标准和要求更加系统、全面。

　　受历史条件影响，我国药品PSUR 制度首先是为满足与ICH接轨的需要而施行的，随后又在实际施行过程中逐步发展优化。而我国医疗器械定期风险评价报告制度则首先是从国内监管实际出发而制定实施的，在制度设计上受国外影响较少，仅在理念上兼顾了与国际接轨的预期。

　　药品PSUR 的主要内容包括药品基本信息、国内外上市情况、因药品安全性原因而采取措施的情况、药品安全性信息的变更情况、用药人数估算资料、药品不良反应报告信息、安全性相关的研究信息、其他信息、药品安全性分析评价结果、结论、附件。

　　医疗器械定期风险评价报告的主要内容包括产品基本信息、国内外上市情况、既往风险控制措施、不良事件报告信息、其他风险信息、产品风险分析、本期结论以及附件。

　　由于《医疗器械定期风险评价报告撰写规范》的制定主要借鉴了药品PSUR 的经验和做法，除了由行业法规要求和产品特性导致的差异外，二者在内容构成上基本相似，均涵盖了产品基本信息、产品风险信息汇总、不良反应或事件信息汇总、产品风险评价及结论4 个方面的关键内容。需要注意的是，在报告目录和行文结构方面，药品PSUR 比医疗器械定期风险评价报告稍加细化，但内容和要求无本质区别 [2,5] 。例如，药品PSUR 中的“因药品安全性原因而采取措施的情况、药品安全性信息的变更情况”可对应医疗器械定期风险评价报告“既往风险控制措施”；药品PSUR中的“用药人数估算资料”在医疗器械定期风险评价报告“产品风险分析”中不良事件发生率上有所体现；药品PSUR 中的“安全性相关的研究信息”与医疗器械定期风险评价报告中“其他风险信息”相关内容相对应。其他如产品信息、个例报告、群体报告、分析结论和附件等内容则直接对应。药品PSUR 和医疗器械定期风险评价报告内容的具体比较分析情况如图1 所示。

　　关于我国药品PSUR 制度和医疗器械定期风险评价报告制度的实施情况，笔者通过查阅文献资料、电话访谈、统计分析等，分别从撰写主体、撰写及提交要求、报告审核三个方面对二者进行了比较分析。其中，审核结果是以陕西省药品不良反应监测中心2021 年药品PSUR 和医疗器械定期风险评价报告审核数据为样本分析得出的。药品PSUR 制度和医疗器械定期风险评价报告制度实施情况的比较分析结果如表1 所示。

　　根据《药品不良反应报告和监测管理办法》和《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》相关规定，药品PSUR 应由MAH 撰写完成，医疗器械定期风险评价报告应由注册人、备案人撰写完成，二者均未明确禁止“委托撰写”。笔者通过调查发现我国药品PSUR 和医疗器械定期风险评价报告撰写主体分别有以下特点。

　　3.1.1 我国药品PSUR 制度经过十余年发展至今已趋成熟，药品MAH 主动提交PSUR 的意识基本确立，报告撰写能力不断提升。与此同时，第三方服务机构在监管部门指导和市场需求的双重助力下实现快速发展，较好地满足了部分药品MAH 的“委托撰写”需求。目前，药品PSUR 撰写主体呈现出“MAH自主完成为主，委托第三方完成为辅”的格局 [7] 。

　　3.1.2 我国医疗器械定期风险评价报告制度的施行目前尚处于起步阶段，行业内对该制度的认识及重视程度仍不足，加之医疗器械行业生产经营规范化程度相比药品行业较低，多数中小型企业（数量占比大）凭借自身能力难以在短期内满足报告撰写要求，这一方面导致部分医疗器械注册人、备案人对“委托撰写”有需求但不够旺盛；另一方面也导致第三方服务机构有布局但发展动力不足。受诸类因素的影响，医疗器械定期风险评价报告撰写目前仍主要依赖于注册人、备案人自身，委托第三方服务机构撰写的情况极少。

　　笔者通过查阅和分析相关法规对药品PSUR 和医疗器械定期风险评价报告的撰写及提交要求，认为除了由行业和产品特性导致的差异外，二者在撰写和提交过程中还需要注意以下几点。

　　3.2.1 二者均以产品取得国内批准证明文件为前提，坚持连续、完整、不重复原则，并参照各自相关法规要求撰写提交（药品PSUR 按照一个活性物质对应一份报告的原则撰写，在获得监管部门许可后可按照注册批准文号撰写；医疗器械定期风险评价报告主要按照注册证编号撰写，对于涉及多个注册证的同品种产品合并撰写的情形，还要求按注册证编号进行亚分析）。

　　3.2.2 二者均要求， 在监测期内的产品应每年撰写一次报告，且报告数据的起始和截止时间以及报告提交时间应完全一致（每满1 年后的60 日内），仅报告提交的部门略有差别。

　　3.2.3 二者均要求，对获得再注册（延续注册）的产品，应以5 年为周期完成一次报告。有所区别的是：药品PSUR 须提交至MAH 所在地省级监测机构审核；医疗器械定期风险评价报告只需注册人留存备查。

　　3.2.4 二者均要求，对进口药品或医疗器械，可由国内法定代理人履行上述职责。

　　除了上述特征外，国家对创新医疗器械和国产第一类医疗器械的定期风险评价报告撰写和提交还作出特别要求：对创新医疗器械，要求每半年撰写一次定期风险评价报告提交至国家监测机构审核；对国产第一类医疗器械，定期风险评价报告可由备案人撰写完成后留存备查， 无需提交审核。

　　笔者主要从审核主体和审核结果（报告合格率）两方面对药品PSUR 和医疗器械定期风险评价报告进行了比较分析，结果如下。

　　根据法规要求，国家和省级监测机构承担药品PSUR 和医疗器械定期风险评价报告的审核任务。国家监测机构关于药品PSUR 的审核任务只涉及进口产品；关于医疗器械定期风险评价报告的审核任务，除了进口产品外还包括国产第三类产品及创新产品。相比之下，医疗器械报告审核的产品类别多于药品。省级监测机构负责辖内所有国产药品的PSUR 审核；对于医疗器械定期风险评价报告，仅负责辖内国产第二类产品的审核任务。相比之下, 药品报告审核的产品类别多于医疗器械。

　　笔者以陕西省药品不良反应监测中心2021 年药品PSUR 和医疗器械定期风险评价报告审核情况为例进行了比较和分析, 结果如下。

　　在药品PSUR 方面，2021年，陕西省辖内国产药品PSUR首次提交审核通过率超过90%，二次提交（修改后再次提交）审核通过率基本可达100%。笔者通过调查得知，北京、江苏、广东等国内大多数省份（直辖市）药品PSUR 审核结果与陕西类似。该情况表明，我国药品MAH对PSUR 制度的认识及重视程度较高，主动提交报告意识和自主撰写报告能力较强。此外，第三方服务机构的快速发展对进一步优化资源、提升药品PSUR 整体质量也发挥了积极作用 [8] 。

　　在医疗器械定期风险评价报告方面，2021 年， 陕西省辖内国产第二类医疗器械定期风险评价报告首次提交审核通过率仅为34.41%，二次提交（修改后再次提交）通过率仍不足70%。笔者又查阅了陕西省辖内第一类医疗器械和第三类医疗器械已提交报告情况，结果同样不尽人意。原因主要集中在报告格式不规范、要素不齐、产品风险信息汇总不全面、产品风险分析不深入等方面，其中产品风险分析方面的问题比较突出。笔者在与报告撰写人员交流过程中发现，医疗器械注册人、备案人对此项工作的重视程度明显不足，相关工作人员对报告的认知水平和撰写能力较低，报告完成能力整体偏弱。此外，笔者还通过与江苏、山东、安徽、河北等省份监测机构审核人员交流得知，此类情况在其他省份也普遍存在。

　　通过分析回顾我国药品PSUR 制度的发展历程，笔者认为，导致医疗器械定期风险评价报告质量现状的主要原因，除了制度执行时间较短、注册人及备案人认识和能力不足、第三方服务机构质量欠缺外，还与行政监管的衔接不紧密（监管运用不足）有关。

　　药品PSUR 和医疗器械定期风险评价报告在行业监管领域中的运用主要集中在两个方面：监督检查和药品再注册（医疗器械延续注册） [9] 。

　　在开展监督检查工作过程中，应用药品PSUR 和医疗器械定期风险评价报告的法律依据如表2 所示。

　　根据《药品不良反应报告和监测管理办法》相关要求，原国家食品药品监督管理总局于2015年7 月发布《药品不良反应报告和监测检查指南( 试行)》明确：PSUR 完成情况是检查的主要内容之一 [10] ；2021 年5 月， 国家药监局发布《药物警戒质量管理规范》，设置独立章节对PSUR制度的落实进一步规范 [11] ；2022年4 月，国家药监局印发《药物警戒检查指导原则》用以替代《药品不良反应报告和监测检查指南( 试行)》，PSUR 仍被列为重点检查内容 [12] 。

　　根据《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》相关要求，国家药监局于2021 年4 月发布《医疗器械注册人备案人开展不良事件监测工作检查要点》 [13] ，进一步规范和完善《医疗器械生产质量管理规范检查指南》中关于不良事件监测工作的检查内容。其中，“定期风险评价报告”仅被列入《医疗器械生产质量管理规范检查指南》的“产品设计开发”章节内容加以补充运用 [14] 。

　　基于上述资料，笔者分析认为，目前，我国已对药品PSUR制度的监督检查建立了较为完备的法规体系（包含办法、规范、指导原则），且相关条款内容明晰，指导性、规范性和可操作性较强，为药品PSUR 制度落实提供了坚强的法律保障。然而，目前我国对医疗器械定期风险评价报告制度的监督检查仅发布了“检查要点”（指导性文件，内容涵盖定期风险评价报告），从法律效力和标准要求方面来看，其与药品PSUR 制度的监督检查依据存在较大差距，对医疗器械定期风险评价报告制度的落实助力有限。

　　国家药监局在2007 年版《药品注册管理办法》中首次规定：对未按照规定进行不良反应监测的药品，不予再注册。根据该条款，国家和部分省级药品监管部门陆续开始进行“药品不良反应监测工作总结”与“药品再注册审批”关联的探索性实践，为日后“药品PSUR 关联再注册”工作的开展奠定了基础。2011 年，《药品不良反应报告和监测管理办法》颁布实施，我国药品PSUR制度正式确立并施行；2012 年，原国家食品药品监督管理局印发《药品定期安全性更新报告撰写规范》并要求药品生产企业遵照执行。此后，“药品PSUR 关联再注册”的做法开始在全国范围内快速推广。

　　2020 年， 新版《药品注册管理办法》实施，明确对药品注册证书有效期内MAH 不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的，或经上市后评价属于疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的产品，不予再注册 [15] 。根据该条款，国家药监局在审查境外生产药品再注册申请时，明确要求MAH 提交再注册周期内药品上市后评价和不良反应监测情况总结（与药品PSUR 内容相近），否则不予再注册 [16] 。大多数省级药品监管部门在审查国产药品再注册申请时也参照了上述做法。至此，药品PSUR 在再注册审批工作中的作用和地位得到进一步提升。

　　根据笔者调查， 截至2022年10 月，全国已有28 个省份将药品PSUR 等同于药品上市后评价与不良反应监测总结报告在药品再注册审批中加以运用（若药品PSUR 报告未审核通过，则不予再注册）。

　　根据2014 年版《医疗器械注册管理办法》中关于医疗器械延续注册申报资料的相关规定，医疗器械注册人在申请产品延续注册时应提交医疗器械不良事件汇总分析评价报告，报告应对本产品上市后发生的可疑不良事件列表，说明在每一种情况下生产企业采取的处理和解决方案，对不良事件进行分析评价，阐明不良事件发生的原因并对其安全性、有效性的影响予以说明 [17] （与医疗器械定期风险评价报告内容相近）。根据该条款，江西、广东等省份曾开展将医疗器械定期风险评价报告用于医疗器械延续注册的实践（参照药品做法，即若医疗器械定期风险评价报告未审核通过，则不予延续注册），有力推动了医疗器械定期风险评价报告制度在其辖内的贯彻落实。2021年10 月，《医疗器械注册与备案管理办法》实施，为落实“放管服”改革要求，取消了将不良事件报告分析评价报告用于延续注册的条款，同时也未明确医疗器械定期风险评价报告关联延续注册的相关要求 [18] 。

　　通过分析上述资料可知，关联药品再注册及医疗器械延续注册是贯彻落实药品PSUR 制度和医疗器械定期风险评价报告制度的强大动力。笔者认为，上述两制度在产品再注册或延续注册中的不同运用现状与我国监管部门的具体考量密切相关，但从其他国家同领域的先进经验以及笔者的实际工作体会来看， 药品PSUR 制度的贯彻思路无疑更有利于产品上市后风险管理。

　　根据以上论述，笔者认为我国药品PSUR 制度和医疗器械定期风险评价报告制度的出发点和落脚点完全一致，均着眼于产品上市后风险信息分析和评价，并结合监管要求及产品特性制定有针对性的风险管理策略，从而达到提升产品质量（安全有效性）的目的。但就二者的实施现状和效益来看，目前还存在较大差异。前者施行已趋成熟，规范化程度和行业认可度较高，辅助监管的作用已显著体现， 如运用药品PSUR 结果而实施的产品使用说明书修订、不予批准再评价等管控措施已广泛普及。后者受时间、资源、行业认识程度、法规支持等因素的影响施行较缓慢，加之对医疗器械定期风险评价报告结果的运用目前仍不足，导致制度效益发挥有限，对此应进一步重视和改进。

　　目前，我国药品PSUR 制度已趋成熟，但从产品全生命周期风险管理的角度来看，我国药品PSUR 相较于ICH 现行的定期获益- 风险评估报告（PBRER）制度仍存在局限性。例如，我国药品PSUR 所分析的数据为近1年内发生的不良反应及其他风险信息，而ICH PBRER 则要求分析产品自上市以来含不良反应在内的所有风险信息。这一点在国家药监局2020 年发布的《关于可适用〈E2C（R2）：定期获益-风险评估报告（PBRER）〉国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告》 [19] 以及《药品GVP指南》 [20] 等法规文件或专业书籍中已有说明。因此，建议加快推进我国药品PSUR 制度向ICHPBRER 制度全面转化，在完成药品监管技术标准与国际接轨的同时，实现从分析阶段性报告所产生的安全性新信息，到全面分析药品新出现或突发的风险信息以及已批准适应症效益方面信息的拓展， 从而达到对药品整体获益及风险特性进行综合评估的目的 [21] 。

　　同时，国家药监局已对医疗器械警戒的概念、制度开展了研究，但尚未出台具体的政策法规。因此，关于如何对医疗器械不良事件监测工作（含定期风险评价报告制度）开展监督检查，目前仍缺乏可操作性较强的法规依据。建议监管部门参照药物警戒工作的经验做法，尽快制定出台类似《药物警戒质量管理规范》《药物警戒检查指导原则》等的医疗器械警戒相关法规文件。与此同时，建议各级药品监管部门加强对医疗器械定期风险评价报告制度的督促检查及结果运用，切实发挥其在医疗器械风险管理中的重要作用，为推进我国医疗器械不良事件监测向医疗器械警戒拓展转化奠定基础 [22] 。

　　备注：文中“药品”不包含实施批准文号管理的原料药、辅料、体外诊断试剂、中药材、中药饮片以及进口中药材。

　　石辉，陕西省药品不良反应监测中心，工程师。专业方向：医疗器械风险监测与评价

　　冯锋，陕西省药品监督管理局，副局长，主任药师。专业方向：药品、医疗器械、化妆品监管研究

　　《中国食品药品监管》作为国家药品监督管理局机关刊，创刊于1998年，目前是国家药品监督管理局主管的隶属于中国健康传媒集团的科学性、专业性核心期刊；更是研究和宣传中国食品药品监管政策、建立科学监管理念、提高监管水平、服务我国食药产业健康发展的重要平台。