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吴安心四十余年科研回溯——在暗常先觉:超前先发与遗憾

时间:2024-02-01 14:35 点击次数:162

  “安心做科研是我们每一个人的期望!”1981年我有幸考入兰州大学并聆听一位知名学者在开学典礼上的教诲,由于自己碰巧名叫安心,因此,这句话深深地浸入心底,并立志于科学创造,期望未来有所建树,不负此生此名!

  如今回头来看,一系列过往的研究案例,证明自己在科学研究的道路上具有先发之明,超前意识和预判能力是不容质疑的,但因为学术的持久力和定力不够,留下太多的遗憾和不甘!

  早在1985年到1988年硕士研究生期间,我的硕士论文课题有别于导师的主流课题“物理化学专家系统构建”,自信自建的开展了有机电催化研究,《Electrocatalytic Synthesis of Alkoxy Metal Compounds and Its Molecular Quantum Mechanism》【图1】,并提出了阴阳电极之间基于醇分子氢键链式迁移的理论模型【图2】,尽管毕业答辩遭到一众答辩专家同声质疑和责难,依旧清楚记得其中一位答辩委员责问道“阴阳电极之间基于醇分子氢键链式迁移的理论模型怎么可能成立?电磁电动搅拌下这些链不就断了?”,我只能感叹道人们用宏观世界的思维去理解微观粒子世界的行为当有多么大的壁障啊!仅仅一个硕士答辩竟然进行了一个上午,也让我度过极为艰难的时光,好在答辩评语有一句让我感觉到些许安慰“该生思维活跃!”,但四十年后的现在来看,超分子化学已成为普世学问,有机电催化合成业已成为当下的热门研究方向,本人提前几十年就涉猎先行了!除了硕士学位论文为证外,还于1994年在《甘肃化工》上发表综述性文章“有机电化学发展概况”一文【图3】。此事终生难忘,但凡当时其中有一位教授给与我一些鼓励,少一点责难,我有可能浸淫其中,建树昭彰!有谁能够体会到我当时的狼狈状态?一个初入科研的毛头青年在面对教授们的指摘所造成的心理沮丧和困惑让我到“怀疑人生”!乃至于自己一度走入仕途!

  二十一世纪的当下,多样性金属接力催化或串级催化研究是一个热点方向,有大量文献报道各种反应案例!实际上,本人早在二十世纪九十年代就涉猎该领域的研究,1995年发表了协同催化论文【图4】,揭示了Mg-Ti-H2SO4三元复合催化剂的协同催化磷酸酯的合成,遗憾的是自己没有持续积累性和深度研究,丧失先发研究的优势,在多组分反应和串级反应兴起之时,没有系统性、积累性和机理深度揭示的持续研究贡献,失去在该领域成为大先生的机会!

  1994年9月至1997年6月期间,我有幸回到母校并拜兰州大学功能有机国家重点实验室知名学者潘鑫复教授为导师,攻读博士学位,从事天然产物全合成研究。我的博士论文是《木酯素类天然产物的全合成研究》,设计策略就是采用芳基酮酸酯偶联的双分子(双β-keto ester)为关键结构体,多样性导向合成不同结构类型的木酯素化合物——丁烷型、环辛烯型、萘环型、呋喃型、双并四氢呋喃型等一系列天然产物和类似物【图6】。

  尽管该策略为某些木酯素类结构体的合成提出了极为简捷的合成方法,并被国内研究生教材《天然产物化学》收编为经典案例【图5】(注:在二十世纪专著教材很少收录过中国学者的研究,我的博士论文研究是具有分量的创新工作!),同时被诺贝尔化学奖得主,逆合成分析原理的提出者,哈佛大学著名化学家ey主编的《Name Reaction in Heterocyclic Chemistry》(Chapter 4.2 Paal-Knorr Furan Synthesis. 2005, pp177)所收录。由于我们基于当时国内科研的现状和认知所局限,所发表的文章通常在中文期刊,影响力不高,即使我们在1996年就已经提出了并发表了相关策略和成果,博士论文与期刊论文客观存在,但是2000年国际著名期刊《Science》发表了《多样性导向合成》的论文,被人们广泛认可和引用。应该说,我们先发优势和学术话语权完全丧失,被学术界忽视不见,我自己多年来不能释怀,一度成为热点研究方向竟然与自己绝缘!

  1996年,我在研究丙酮与氨气反应合成三丙酮胺结构体【注:合成稳定自由基化合物的前体,药物自旋标记物】的过程中,文献方法均是用无机物为催化剂,但收率不高,严重影响后期研究所需要的样本量,逼不得已,仅仅依靠中国传统文化阴阳互换的启示,我们尝试从有机小分子寻找合适的催化剂,期望能够达成高转化率的结果。很幸运,在大量筛选试验之后,发现了对硝基甲苯具有对该反应的催化效果,成功提高反应收率【图7】,该结果被整理成文发表在Synthetic Communications期刊上【1996,Vol.26, No.19,3565-3569】,这在当时的中国学术界能够在国外期刊发表文章是一件值得称道的事情。根据我们调研的文献来看,我们是国内学者最早研究有机小分子催化和率先报道的研究人员,也是国际上为数稀少的研究者之一!即使2021年因有机小分子不对称催化研究而荣获诺奖者David W.C. MacMillan等人,都是在2000年才开始报道相关研究。只是我自己没有从“化学选择性研究”上升到“立体选择性”研究,同时后期没有进一步的系统性研究成果产生,失去先发优势和创造学术大方向的成就与机会!再一次证明缺乏学术定力和系统性研究是自己非常遗憾的事情,也是“打一枪换一个地方”中国式科研取向的教训!

  新颖分子集群行为的揭示是开创新的学术生长点和新的学科分支的重要发端!小分子集群的自分类行为“self-sorting”是近年来继分子组装、分子识别等分子行为之后又一获得学术界广泛认可的新型分子自组织行为,目前仅发表的该研究领域的综述性和著作超过50余篇次。有学者指出自组装、模板合成、自分类是近二十年来指导超分子化学研究的三个重要原理和概念(见Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 779),自分类集成原理已经成为构筑复杂超分子结构体的广泛策略!本人是最早明确提出并定义“自分类”概念的主要研究者之一(Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4028;第一作者,兰州大学功能有机国家重点实验室第二署名单位)【图8】。至今自分类行为的研究已成为超分子化学、表面化学、高分子化学、材料化学、生物化学及物理学等学科领域中新的生长点和出现频度极高的科学术语,我们相关的论文也成为国际同行广泛引证的基础性文献,并被认为在该领域中做出了具有标志性的研究贡献(a landmark paper)和前瞻性的工作(见Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4652)。

  客观的讲,在过往早期的文献报道中,其研究内容上的确存在个案提及自分类现象的发现,但只是研究过相同结构类型分子(配体)在混合组装时,能够形成各自的组装结构体,并在结论上认为是偶然的现象!

  从文献调研可以肯定且不用质疑,我们是正式提出集群分子自分类研究命题的最早学者【图8】,同时,与前期文献报道不同,我们是研究结构多样性分子集群的自分类行为,指出分子集群自分类行为具有普遍性,并且系统研究“自分类组装”“自分类识别”“自分类重组”“自分类等级堆积”“自分类反应”等一些列开创性课题,我们绝大多数论文均发表在自然指数收录的国际权威期刊上,在理论上进行了深入的研究和原理的揭示。因此才有评议人认为我们在该方向做出了里程碑(a landmark paper)的贡献【图9】。

  令人无语的是,国内有些学者混淆“自组装”和“自分类”的概念,在历次基金评审中出现没有专业素养的胡言乱语,而另外一些专家则贬损我在该领域的贡献,说成是国外老板的课题!如今众多综述性文章忽视我们在该领域的贡献,省略不提!

  因此,2003年回国独自开展科研,自立门户和开创新命题的强烈愿望发自心底。

  长期以来,反应中间体基于活泼的反应性和不能成为商用的试剂,为传统性探索反应的研究者所忽视,因而存在广阔的研究空间和设计空间!以反应中间体为设计新反应的基点,通过原位捕获反应中间体的策略来建立新型反应类型,成为发现了新反应,侧重设计而不容易“撞车”的重要研究手段和途径。我们以I₂/DMSO组合试剂为介导,以来源广泛、结构丰富多样的、具有生物源起始物的芳基乙酮类为原料,以碘代反应、Kornblum氧化等关联单元反应为关键组合反应,用其他分子构件对反应系统中所产生的酮醛中间体等原位捕获进行新反应设计构建,成功构建了以乙酰甲基二聚偶联成烯为主干的多样性导向反应系统,为八十余种经典碳/杂环建立了新颖的合成方法,并构筑三十余种全新杂环骨架结构体,历经二十余年的积累性研究,在一百四十余篇研究论文的支撑下,所构建的I₂-DMSO组合试剂介导下的杂环合成工具箱已经成长为业界著名的反应系统,我们也成为世界知名的碘化学研究的课题组!该研究体系其引领性和实用性得到业界学者的广泛肯定和运用,认为是有机合成中构建碳碳键(C-C)和合成含N杂环化合物一个强有力的工具。国内有多达50多个课题组引述和应用本课题的工作!同样,该研究也被众多国际研究者广泛借鉴和引用,仅印度学者跟随研究的课题组超过50个!

  《I₂-DMSO组合试剂介导下的杂环合成工具箱的构建》成为我们课题组在业界立身的基石,也是获得国家基金委持续支持最多的课题,包含1个重点项目,6个面上项目。

  在经典共价合成构建分子构件中,存在三大选择性——化学选择性,区域选择性,和立体选择性,这三个难题相继有代表性成就荣获诺贝尔化学奖!基于我个人在美国留学期间涉猎到超分子化学研究,从文献调研认为,基于一种分子构件可以堆积成不同的超分子结构,因此认为,如何操控选择性堆积出研究所期望的那种结构形态呢?这将是非共价合成的一大难题,也就是广义合成中第四大选择性——拓扑选择性合成!

  因此在2003年归国建组,就安排成员从事该领域的研究,2006年我们率先在中国科学通报上发表了相关研究成果【图11】,首次以标题形式提出了《拓扑选择性合成》的概念和命题,至今该研究方向已经在国际上有太多的文献报道!遗憾的是,华师生源问题和学生科研意向,不愿攻难克艰,加上科研仪器跟不上,我也只能放弃!拓扑选择性合成独此一篇论文,没有后续成果,十分遗憾!

  我们正处在互联网的信息时代,宏观与介观网络系统无处不在,高铁网、公路网、信息网、能源网、航空网、间谍网,以及神经网络、生物分子网络等等,自然要问:小分子集群的网络形态是否存在?具体如何表达呢?

  广泛的调研文献之后,我们认为多组分反应存在理性设计的难题;串级反应应该存在除线性串级外的高阶形态;数以万计的已知有机单元反应应该存在逻辑关联的自序化转化传动;仿生合成原理启示存在复杂结构体应存在由小分子构件自组织合成;逆合成分析与天然产物全合成中汇聚合成策略启示我们应该存在独立平行不相干扰的反应序列!

  因此综合考量,我们猜想,关联单元反应聚群应该存在自我分类,自我导向,自序化转化,自我归中汇聚的反应网络形态存在!

  于是,我们提出了反应网络的基本模式和高阶模式!这也是国家基金重点项目支撑的理论模型【NO. 21032001】。

  实际上,我们2006年就建成第一个自分类反应网络的案例,但评阅人不认同,同时,2007年在郑州大学主办的有机会议上,我的报告被一位青年院士嘲讽,这种不良评价被传到工作单位,给我造成研究工作的负面影响!迟滞2013年我们才正式提出反应网络的命题并以标题形式发表在OL期刊上【图12】。

  当然,我自己性格上具有很强的叛逆精神,为了证明自己的正确性,倾尽全力,默默前行!至今,我们累计发表与反应网络相关的研究论文约60余篇,基本形成一个研究体系!

  更幸运的是2023年一个高阶的自分类反应网络例证得以成功实施,为进一步设计复杂的自分类反应网络研究提振了信心。该反应设计是兼容了一个自分类多米诺反应序列与两个平行多米诺反应序列的组合汇聚集成,采用了反应中间体原位三重交叉捕获策略,十个单元反应集成于一锅实现了具有潜在除草活性的咪唑并[2,1-a]异喹啉骨架的自组织高效合成,并构建完成一个高阶的自分类反应网络新模式。该反应过程在一锅中实现了多个化学键的构建,同时在目标骨架中引入碘代基团和甲硫基,为后期修饰提供了多种可能性,相关成果发表于Organic Chemistry Frontiers(2023, 10, 4080–4085)【见图14】。

  图14,基于高阶自分类反应网络原理设计合成咪唑并[2,1-a]异喹啉骨架

  该设计案例的成功实施使得课题组在“自分类反应网络”的设计思路上提供了更大的想象空间,也使得我们有足够的信心在集成单元反应关联编辑的网络设计模式从“基本模式”跨越到“高阶”模式【图15】。

  但是,反应网络研究命题依旧没有得到学术界的认同和跟随性研究,需要课题组进一步积累!课题组面临的困难是:经费短缺,自己年过六十,高阶反应网络案例拓展太少!而一门理论需要一系列研究论文做支撑,从多个层面去析解,才能够形成研究方向!时不待我,红旗还能打多久?

  四十年的科研之旅,我已经形成一个自己的判断:谁是科学研究者?谁是技术创新者?相谈之间,只要他能够理解这句话:“科学是从虚相到本征的追踪,技术是从此相到彼相的转化;科学基于顿悟,技术基于进化!”那么这个研究者就知道自己研究的归属!

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